[논문] DeSIDE-DDI: interpretable prediction of drug-drug interactions using drug-induced gene expressions

2022, Journal of Cheminformatics에 게재된 논문입니다.

아래의 이유로 읽어보았습니다:

1. L1000과 DDI를 어떻게 엮었는지
2. DDI 실험 설계부분은 어떻게 되었는지

초록

약물 상호작용(DDI)은 예상치 못한 부작용으로 인해 다약제 치료(polypharmacy)에 큰 우려를 일으키며, 이는 약물 발견 및 개발의 초기 단계에서 반드시 식별되어야 합니다. 이를 위해 많은 계산 방법이 제안되었지만, 대부분은 특정 유형의 정보가 필요하거나 기본적인 유전자에 대한 해석에 덜 신경을 씁니다. 우리는 약물 유도 유전자 발현 시그니처(LINCS L1000)를 활용한 DDI 예측을 위한 딥러닝 기반 프레임워크를 제안합니다. 이 모델은 유전자에 주의를 기울임으로써 공동 투여 효과를 모방하는 게이팅 메커니즘을 사용하여 동적 약물 특징을 생성합니다. 또한, 각 부작용은 번역 임베딩을 통해 잠재 공간에 투영됩니다. 그 결과, 이 모델은 보지 못한 상호작용 예측에서 AUC 0.889와 AUPR 0.915를 달성하였으며, 이는 매우 정확하고 다른 최첨단 방법들을 능가합니다. 더욱이, 훈련에 사용되지 않은 새로운 화합물과의 잠재적 DDI를 예측할 수 있습니다. 결론적으로, 약물 유도 유전자 발현 시그니처를 게이팅과 번역 임베딩을 통해 사용함으로써 DDI 예측 정확도를 높이는 동시에 모델 해석 가능성을 제공합니다. 소스 코드는 GitHub에서 확인할 수 있습니다 (https://github.com/GIST-CSBL/DeSIDE-DDI).

L1000 & DDI

이 연구에서 L1000 자료는 일반적으로 사용되는 피쳐처럼 사용되었습니다. 굳이 이 자료를 사용한 이유는 LINCS L1000 자료를 활용해 DDI를 예측할 때 더 높은 해석 가능성과 정확성을 달성하는데 있습니다. 아무래도 L1000 자료는 방대한 양의 트랜스크립톰 수준 정보를 제공하며, 약물이 유전자 발현에 미치는 영향을 어느정도 제공한다 여기며, 약물 간 상호작용의 분자적 메커니즘을 더 잘 이해하고 예측할 수 있게 해준다고 생각한듯 합니다.

Experimental Setting

이 연구에서는 모델의 robustness를 테스트하기 위해 데이터를 세 가지 다른 방식으로 분할하여 학습을 진행했습니다.

1. Unseen Interactions: 첫 번째 테스트에서는 이미 알려진 약물 간의 새로운 상호작용을 예측했습니다. 여기서 "알려진 약물"이란 모델 학습에 사용된 약물을 의미합니다. 전체 데이터셋을 9:1 비율로 학습용과 테스트용으로 분할했으며, 학습용 데이터셋의 1%를 검증용으로 샘플링했습니다. 또한, 기존 연구와 마찬가지로 negative triplet(부작용이 없는 경우)을 무작위로 샘플링하여 positive triplet(부작용이 있는 경우)과의 비율을 같게 맞췄습니다.
2. One-Unseen Drug: 두 번째 테스트에서는 학습 과정에서 보지 못한 새로운 약물과 이미 학습된 약물 간의 상호작용을 예측했습니다. 이 경우, 하나의 약물만 모델이 이미 본 것이며, 나머지 하나는 처음 예측하는 것입니다.
3. Both-Unseen Drugs: 세 번째 테스트는 학습에 사용되지 않은 두 개의 새로운 약물 간의 상호작용을 예측하는 것으로, 가장 도전적인 테스트입니다.

각 경우마다 데이터셋을 학습, 검증, 테스트용으로 분할하고, 데이터셋의 모든 트리플렛은 각 세트에서 독립적으로 유지되도록 했습니다. 약물 쌍은 방향성이 없으므로, 모든 데이터셋에서 `drug 1– drug 2`와 ` drug 2– drug 1`이 동일한 부작용을 가져야 한다고 간주하여, 데이터를 쪼갰습니다.

참조

https://jcheminf.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13321-022-00589-5

DeSIDE-DDI: interpretable prediction of drug-drug interactions using drug-induced gene expressions - Journal of Cheminformatics