DDI Label

DDI Label

약물간 상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI)은 두 가지 이상의 약물이 동시에 사용될 때, 그 약물들이 서로 영향을 미쳐 약물의 효과가 증가하거나 감소하거나, 예상치 못한 부작용이 나타날 수 있는 상황을 의미합니다. DDI는 환자의 건강에 중대한 영향을 미칠 수 있기 때문에 이를 평가하고 관리하는 것은 매우 중요합니다.

 

DDI를 자세히 보면, 영향을 받는 약물(피해 약물, Victim drug)과 영향을 주는 약물(가해 약물, Prepetrator drug)을 나누어져 있는것을 알 수 있습니다. 보통 피해약물의 PK/PD가 가해 약물에 의해 변화될 때 상호작용이 있다 라고 이야기합니다. 종종 심각한 부작용을 일으키기도 합니다. 예를 들어, 알러지 증상 치료제인 astemizole은 cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) 억제제 (자몽 주스에 포함되어있는...)와 병용할 경우 부정맥을 유발할 수 있습니다. 이 때문에 시장에서 철수되기도 하였지요.

 

이런 치명적인 문제에도 불구하고, 약물에 대한 DDI는 아직까지 많이 확인되지 않았습니다. 거기에 더해 사용 약물 중 10% 정도는 DDI 부작용을 일으킬 수 있다고 합니다. FDA에서 임상 시험을 권할 때, 약물이 In Vitro에서 특정 효소에만 영향을 미치거나 그 영향을 받는 경우에만 DDI 임상 시험을 권하기 떄문입니다. 또한 DDI 기작은 매우 복잡하여 모든 잠재적인 DDI를 찾기란 매우 어려운 일이기도 합니다.

 

이러한 문제를 해결하기 위해 머신러닝 기법이 많이 기용되기도 합니다. 알려지지 않은 약물에 대한 DDI prediction을 통해 여러 DDI의 유형을 분류해놓기도 하였습니다. 구체적으로는 상호작용으로 인한 심각도를 평가하는 Severity와 어떤 종류의 상호작용이 일어나는지 문장으로 표현된 Description등을 label로 갖습니다.

Severity

DDI의 평가에서 특히 중요한 요소 중 하나는 Severity(심각도)입니다. 이는 상호작용이 발생할 경우 나타날 수 있는 부작용의 심각성을 나타내며, 임상 의사결정에 중요한 역할을 합니다. 피해 약물과 가해 약물에 구애받지 않고, 두 약물을 병용시 얼마나 위험한지 나타냅니다. 이에따라 5가지의 카테고리를 갖습니다.

• Severe (심각)
  • 이 범주는 매우 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 상호작용을 포함합니다. 이러한 상호작용은 생명을 위협하거나 중대한 건강 문제를 야기할 수 있어, 약물의 병용을 피해야 하는 경우가 많습니다.
• Major (중대)
  • 중대한 부작용이 발생할 가능성이 높은 상호작용으로, 환자의 상태를 신중하게 모니터링하거나 약물 요법을 변경해야 할 수 있습니다.
• Moderate (중등도)
  • 중등도 상호작용은 환자에게 불편함이나 비치명적인 부작용을 일으킬 수 있으며, 임상적 모니터링이 필요할 수 있습니다.
• Minor (경미)
  • 경미한 상호작용은 일반적으로 심각한 부작용을 일으키지 않으며, 약물 치료를 조정할 필요가 거의 없습니다.
• No interaction
  • 상호작용이 없는 경우입니다.

DDI Severity는 환자에게 미칠 잠재적 영향을 평가하고, 적절한 조치를 취하는 데 필수적입니다. 예를 들어, Severe에 해당하는 상호작용이 예상되는 경우, 의사는 환자에게 그 조합을 피하도록 조언할 것이며, 경우에 따라 대체 약물이나 치료법을 고려할 것입니다. 반면, Minor 카테고리에 해당하는 상호작용은 주의 깊게 모니터링할 필요가 없을 수도 있습니다. 아래는 각 DDI database 플랫폼별 severity를 어찌 분류하는지 비교하고 있습니다.

 

보통 이 중에서 No interaction은 자료가 없는 경우가 대부분이며, Sever의 경우에는 contraindicated(절대 금지) 약물은 전체의 DDI에 대해 굉장히 적은 부분을 차지합니다. 때문에 종종 실험에서는 Minor, Moderate, Major 3가지만 갖도록 실험을 설정하기도 합니다.

Description

Description label의 경우, 피해 약물과 가해 약물을 구분하며, 병용시의 문제를 상세히 기술합니다. 이러한 자료는 보통 FDA의 약물 라벨을 활용하여, PK DDI 데이터셋을 구축합니다. 때문에 이 label의 경우 severity와 같이 3~5개의 클래스로 나누어지지 않습니다. 데이터셋에 따라 다르겠지만, 140여개 이상으로 매우 많은 범주를 갖습니다. Multiclass에서 이렇게 많은 범주를 갖는 경우, 보통 매우 큰 불균형한 모습을 갖습니다. 가령, DDI 데이터셋이 10만개가 있다면 그 중 description class중 약소한 class는 10개 이하인 경우도 굉장히 많습니다.

 

Modeling

컴퓨터 과학 측면에서 보면 이진 분류가 다중 분류 또는 회귀 문제로 바뀌게 되는 것입니다. 심지어 보다 높은 일반화 성능 때문인지 최근의 In Silico DDI연구 경향에서는 PK/PD parameter endpoint prediction과 마찬가지로, 멀티테스크 러닝을 사용하는 추세입니다. 따라서 DDI modeling은 multi-label & multi-class classification으로 꽤나 높은 복잡도를 갖는다 볼 수 있습니다. 그리고 하나의 task가 되는 description은 위에서 볼 수 있듯이 굉장히 심한 class imbalance를 갖습니다.

 

약물에 대하여 모델링시 고려해야하는 부분은 바로 구조입니다. 생물학, 약리학에서 기능은 구조를 따라가기 때문에, 학습시 약물의 scaffold에 따라 나누어 교차검증을 하기도 합니다. 가령, 10만개의 샘플을 이를 위해 10개의 scaffold 집합으로 나누었을 때 각 집합에서, 각 description의 빈도가 50 이상인 것만 남긴다면, 100~200가지 정도 되는 범주가 10개 남짓이 될 수 있습니다.

 

(실제로 모델링 시 너무 어렵운 문제입니다....ㅠㅠ)

Challenges

이러한 불균형 문제에 이어 DDI 모델은 몇 가지 challenge가 더 있습니다. 먼저 대부분의 모델은 DDI 존재의 여부나 분류에 대한 단순 예측만 제공할 뿐, 용량 조절이나 대체 약물에 대한 선택과 같은 임상적인 결정을 지원하지 못합니다. PK 파라미터의 변화율에 대한 예측은 임상측에 도움을 줄 수 있지만, 현재까지 성공적으로 이러한 업무를 예측한 모델은 없습니다. 둘째로, 현재 True-Negative dataset이 없습니다. DDI에 주로 사용되는 DrugBank와 같은 데이터베이스는 DDI가 없다 "No Interaction"이라는 라벨이 실제로는 존재하지 않습니다. 그 결과 연구자들은 필연적으로 상호작용이 없다고 생각되는 무작위 약물 쌍을 선택하게 되었으며, 이로인해 예측치 못한 문제가 발생할 때 정확한 원인을 식별하기 어렵습니다.

 

이에대해 PK파라미터에 대한 새로운 데이터베이스 구축과 적합한 세부 모델에 대한 연구도 나오고 있습니다. (참조 중 nature article이 이에대한 대표적인 연구입니다.)

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36358622/

Evaluation of Concomitant Use of Anticancer Drugs and Herbal Products: From Interactions to Synergic Activity - PubMed

https://www.nature.com/articles/s41746-022-00639-0